Абстрактні

Нові молекулярні цілі необхідні для розробки нових препаратів для лікування кокаїнової залежності. Тут ми досліджували роль рецепторів глюкагон-подібного пептиду-1 (GLP-1) у відновленні поведінки, що шукає кокаїн, тваринної моделі рецидиву. Ми показали, що периферійне введення агоніста рецепторів GLP-1 exendin-4 дози залежно зменшується кокаїн шукає у щурів в дозах, які не вплинули на споживання їжі ad libitum, схеми їжі або масу тіла. Ми також продемонстрували, що системний екзендін-4 проник в мозок, де він путатично зв'язаний рецепторами як на нейронах, так і на астроцитах в вентральній тегментальній області (ВТА). Вплив системного екзендину-4 на відновлення кокаїну був потенційований у щурів, які попередньо поводилися з внутрішньо-ВТА-інфузіями антагоніста рецепторів GLP-1 exendin-(9–39), що свідчить про те, що супресивний вплив системного екзендину-4 на пошук кокаїну був обумовлений, зокрема, активацією рецепторів GLP-1 у ВТА. Відповідно до цих ефектів, інфузії exendin-4 безпосередньо в VTA зменшений пошук кокаїну. Нарешті, вимирання після самоувприйняття кокаїну було пов'язане зі зниженням експресії мРНК препроглукагону в патовому мозку. Таким чином, наше дослідження продемонструвало нову роль рецепторів GLP-1 у відновленні поведінки, що шукає кокаїн, і виявило поведінкові релевантні дози агоніста рецепторів GLP-1, які вибірково зменшували пошук кокаїну і не могли виробляти несприятливих наслідків.