Абстрактный

Фон

Снижение связывания лигандов дофаминовых рецепторов D2 (D2R) неоднократно демонстрировалось в полосатом теле людей с расстройством, связанным с употреблением алкоголя (AUD). Было высказано предположение, что ослабленное связывание D2R отражает пониженную плотность D2R, что, в свою очередь, вызывает тягу и рецидив. Тем не менее, результаты исследований на грызунах, посвященных влиянию употребления алкоголя на плотность D2R, были противоречивыми.

Методика

Валидированная модель употребления алкоголя (прерывистый доступ к 20% алкоголю) у крыс Wistar была использована для изучения влияния добровольного употребления алкоголя (не менее 12 недель) на D2R в полосатом теле по сравнению с соответствующими возрасту алкогольными наивными контрольными крысами. Количественная ПЦР с обратной транскриптазой использовалась для количественной оценки уровней экспрессии генов Drd2 , специфичных для изоформы. С помощью бисульфитного пиросеквенирования определяли уровни метилирования ДНК регуляторной области гена Drd2 . Для измерения плотности комплексов рецепторов D2R использовались бесконтактные лигационные анализы in situ: D2R‐D2R, рецептор аденозина A2A (A2AR)‐D2R и сигма1-рецептор (sigma1R)‐D2R.

Результаты

Длительное добровольное употребление алкоголя значительно снижало уровни мРНК длинной изоформы D2R в прилежащем ядре (NAc), но не изменяло уровни метилирования CpG в анализируемой последовательности гена Drd2 . Употребление алкоголя также снижало стриатальную плотность хоморецепторных комплексов D2R‐D2R, увеличивало плотность гетерорецепторных комплексов A2AR‐D2R в оболочке NAc и дорсальном полосатом теле и уменьшало плотность гетерорецепторных комплексов sigma1R‐D2R в дорсальном полосатом теле.

Выводы

Нынешние результаты по долгосрочному употреблению алкоголя могут отражать снижение уровня D2R за счет снижения комплексов гоморецепторов D2R-D2R и экспрессии генов. Кроме того, основываясь на антагонистических взаимодействиях между A2AR и D2R, повышенная плотность гетерорецепторных комплексов A2AR-D2R может указывать на снижение сродства и передачи сигналов популяции D2R в комплексе. Следовательно, как снижение уровней D2R, так и снижение сродства протомеров D2R в стриатальном комплексе A2AR-D2R могут лежать в основе снижения связывания радиолигандов D2R у людей с AUD. Это подтверждает гипотезу гиподофаминергической системы в AUD и предполагает гетерорецепторный комплекс A2AR-D2R в качестве потенциальной новой мишени для лечения.