Кокаиновая зависимость характеризуется дисфункцией в мозговых цепях, связанных с вознаграждением, что приводит к дезадаптивной мотивации искать и принимать наркотик. В настоящее время нет клинически доступных фармакотерапий для лечения кокаиновой зависимости. С помощью широкого скрининга врожденных иммунных медиаторов мы идентифицируем гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (G-CSF) как мощный медиатор адаптаций, вызванных кокаином. Здесь мы сообщаем, что G-CSF потенцирует вызванное кокаином увеличение нейронной активности в прилежащем ядре (NAc) и префронтальной коре. Кроме того, инъекции G-CSF потенцируют предпочтение кокаина и повышают мотивацию к самостоятельному применению кокаина, не влияя при этом на реакцию на естественные награды. Инфузия нейтрализующих G-CSF антител в NAc блокирует способность G-CSF модулировать поведенческие эффекты кокаина, обеспечивая прямую связь между центральным действием G-CSF в NAc и вознаграждением за кокаин. Эти результаты показывают, что манипулирование G-CSF достаточно, чтобы изменить мотивацию для кокаина, но не естественные вознаграждения, обеспечивая фармакотерапевтический путь для манипулирования аддиктивным поведением без потенциала злоупотребления.