Абстрактный

Кокаиновая зависимость является серьезной медицинской и общественной проблемой. Несмотря на десятилетия исследовательских усилий, разработка фармакотерапии расстройств, связанных с употреблением кокаина, остается в значительной степени неудачной. Отчасти это может быть связано с недостаточным пониманием сложных биологических механизмов, задействованных в патофизиологии этого расстройства. В настоящем исследовании мы показываем, что: (1) повышение уровня грелина кокаином играет решающую роль в поддержании самостоятельного приема кокаина и поиска кокаина, мотивированного стимулами, обусловленными кокаином; (2) приобретение кокаинового поведения связано с приобретением стимулирующих эффектов кокаина обусловленными кокаином стимулами на секрецию грелина, а также с повышением уровня мРНК рецептора грелина в вентральной тегментальной области (VTA); (3) блокада передачи сигналов грелина путем предварительной обработки JMV2959, селективным антагонистом рецептора грелина, дозозависимо ингибирует восстановление поиска кокаина, вызванного либо кокаином, либо йохимбином у поведенчески угасших животных с историей самостоятельного введения кокаина; (4) Предварительная обработка JMV2959 также ингибирует вознаграждение за стимуляцию мозга (BSR) и потенцированную кокаином BSR, поддерживаемую оптогенетической стимуляцией дофаминовых нейронов VTA у мышей DAT-Cre; (5) блокада периферических адренергических β1-рецепторов атенололом мощно ослабляет повышение циркулирующего грелина, индуцированного кокаином , и ингибирует самоадминистрирование кокаина и восстановление кокаина, вызванное кокаином. Эти результаты демонстрируют, что эндогенная система грелина играет важную роль в аддиктивном поведении, связанном с кокаином, и предполагают, что манипулирование и нацеливание на эту систему может быть жизнеспособным для смягчения расстройства, связанного с употреблением кокаина.