Ключевые моменты

Вопрос: Существует ли биологическая связь между геном дофаминового рецептора D2 (DRD2) и расстройством, связанным с употреблением алкоголя?

Выводы: Этот метаанализ 62 исследований, включающих 16 294 участника, показал, что связь между DRD2 и алкоголем и гетерогенность между исследованиями связаны с крайне низкими частотами аллелей в положительных исследованиях, а не с какой-либо способностью связанного локуса управлять транскрипцией.

Эти наблюдения относительно факторов, лежащих в основе связи между расстройством, связанным с употреблением алкоголя, и DRD2 , и тактики выявления этих факторов могут иметь отношение к другим результатам, которые очень важны в метаанализе, но биологически бессмысленны и которые могут быть связаны с исследованиями и клинической помощью.

Абстрактный

Важность: Связь между локусом Taq1A гена дофаминового рецептора D2 (DRD2) (rs1800497) и расстройством, связанным с употреблением алкоголя (AUD), является постоянным, но является предметом давних споров; Метаанализ исследований за 3 десятилетия показывает связь между rs1800497 и AUD, но полногеномный анализ не обнаружил роли rs1800497 ни в одном фенотипе. Не появилось никаких доказательств того, что rs1800497, расположенный в ANKK1, нарушает экспрессию или функцию DRD2.

Цель: Разрешить противоречия в предыдущих исследованиях путем выявления скрытых искажающих факторов и анализа функциональных эффектов rs1800497 и других локусов в области DRD2 .

Поиск по базам данных PubMed (882 исследования), Embase (1056 исследований) и Web of Science (501 исследование) проводился до августа 2018 года. Три клинические популяции — финны, коренные американцы и афроамериканцы — были генотипированы для 208-277 информативных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в регионе DRD2 для проверки ассоциаций SNP в этой области с AUD.

Отбор исследований: В подходящих исследованиях диагноз AUD был поставлен по принятым критериям, надежным методам генотипирования, достаточным данным о генотипе для расчета отношения шансов и 95% ДИ, а также наличию частот контрольных аллелей или частот генотипов.

Извлечение и синтез данных: После метаанализа 62 исследований была проведена метарегрессия для выявления гетерогенности между исследованиями и изучения эффектов модераторов, включая отклонения случаев и контроля от частот аллелей в больших популяционных базах данных (ExAC и 1000 Genomes). Связь с AUD и влияние на экспрессию генов rs1800497 оценивались в контексте других SNP в области DRD2 . Анализ данных проводился с августа 2018 года по март 2019 года. Это исследование следует руководству по предпочтительным элементам отчетности для систематических обзоров и мета-анализов.

Основные результаты и меры: Влияние rs1800497 и других SNP в области DRD2 на экспрессию генов было измерено в посмертных образцах мозга человека с помощью дифференциальной аллельной экспрессии и оценено в других тканях с помощью общедоступных данных количественного локуса экспрессии.

Результаты: В общей сложности было проведено мета-анализ 62 исследований DRD2 и AUD с участием 16 294 человек. rs1800497 SNP ассоциировался с AUD (отношение шансов 1,23; 95% ДИ 1,14-1,31; P < 0,001). Тем не менее, связь была связана с крайне низкой частотой аллелей в контрольной группе в положительных исследованиях, что также объясняло некоторую гетерогенность между исследованиями (I2 = 43%; 95% ДИ, 23% -58%; Q61 = 107,20). Дифференциальная аллельная экспрессия посмертного мозга человека и анализ количественных локусов экспрессии в общедоступных данных показали, что цис-действующий локус или локусы нарушают уровень транскрипта DRD2 ; Однако RS1800497 не находится и не находится в сильном неравновесии с таким локусом. В регионе DRD2 другие SNP более тесно связаны с AUD, чем rs1800497, хотя в этих 3 клинических образцах SNP DRD2   не был достоверно связан.

Выводы и актуальность: В этом метаанализе была переоценена значимая связь DRD2 с AUD. Ассоциация DRD2 была связана с аномально низкими частотами контрольных аллелей, а не с функцией, в положительных исследованиях. Для генетических исследований статистическая репликация не является проверкой.