Абстрактный

Обширное 3'-альтернативное сплайсинг гена мю-опиоидных рецепторов OPRM1 создает несколько вариантов С-концевого сращивания. Однако их поведенческая значимость остается неизвестной. Настоящее исследование сгенерировало 3 модели мутантных мышей с усеченными терминами C в 2 различных штаммах мыши, C57BL/6J (B6) и 129/SvEv (129). Одна мышь усекла все C-конечные точки после oprm1 exon 3 (мыши mE3M), в то время как две другие выборочно усечены C-концевые хвосты, закодированные либо экзоном 4 (мыши mE4M), либо экзоном 7 (мыши mE7M). Исследования этих мышей выявили различные роли терминов C в поведении, индуцированном морфином, подчеркнув важность С-концевых вариантов в сложных действиях морфина. У мышей mE7M-B6 усечение, связанное с экзоном 7, уменьшало толерантность к морфину и вознаграждение без изменения физической зависимости, тогда как усечение, связанное с экзоном 4, у мышей mE4M-B6 облегчало толерантность к морфину и уменьшало зависимость от морфина, не влияя на вознаграждение за морфин. Мыши-мутанты mE7M-B6 потеряли индуцированную морфином десенсибилизацию рецепторов в стволе мозга и гипоталамусе, что согласуется с участием экзона 7 в толерантности к морфину. В клеточных исследованиях экзон 7-ассоциированные варианты смещали смещение нескольких мю-опиоидов в сторону активации β-арестина 2 над активацией белка G по сравнению с экзон-4-ассоциированным вариантом, предполагая взаимодействие экзон-7-ассоциированных С-концевых хвостов с β-арестином 2 при десенсибилизации и толерантности, индуцированной морфином. В совокупности дифференциальные эффекты С-концевого усечения иллюстрируют фармакологическую важность альтернативного сплайсинга OPRM1 3'.