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O vício em cocaína é uma preocupação médica e pública significativa. Apesar de décadas de esforço de pesquisa, o desenvolvimento da farmacoterapia para o transtorno do uso de cocaína permanece em grande parte sem sucesso. Isso pode ser parcialmente devido à compreensão insuficiente dos complexos mecanismos biológicos envolvidos na fisiopatologia desse transtorno. No presente estudo, mostramos que: (1) a elevação da grelina pela cocaína desempenha um papel crítico na manutenção da autoadministração da cocaína e na busca de cocaína motivada por estímulos condicionados à cocaína; (2) A aquisição do comportamento de uso de cocaína está associada à aquisição de efeitos estimulantes da cocaína por estímulos condicionados à cocaína na secreção de grelina, e com a regulação dos níveis de mRNA do receptor de grelina na área tegmental ventral (VTA); (3) bloqueio da sinalização de grelina por pré-tratamento com JMV2959, um antagonista seletivo do receptor de grelina, inibe a reintegração de busca de cocaína desencadeada por cocaína ou yohimbina em animais extintos comportamentalmente com histórico de autoadministração de cocaína; (4) O pré-tratamento JMV2959 também inibe a recompensa por estimulação cerebral (RSE) e a RSE potencializado pela cocaína mantida por estimulação optogenética de neurônios de dopamina VTA em camundongos DAT-Cre; (5) o bloqueio de receptores β1 adrenérgicos periféricos por atenolol atenua potentemente a elevação na grelina circulante induzida pela cocaína e inibe a autoadministração da cocaína e a reintegração da cocaína desencadeada pela cocaína. Esses achados demonstram que o sistema endógeno de grelina desempenha um papel importante em comportamentos viciantes relacionados à cocaína e sugerem que a manipulação e direcionamento desse sistema pode ser viável para mitigar a desordem do uso de cocaína.