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O abuso de drogas é um dos principais problemas de saúde pública. A cocaína é uma droga amplamente abusada em todo o mundo que produz vários comportamentos relacionados à recompensa. Os mecanismos que sustentam os transtornos induzidos pela cocaína não são resolvidos, e faltam tratamentos eficazes. Aqui, descobrimos que uma proteína relacionada à autofagia Becn2 é um regulador não identificado de comportamentos de recompensa de cocaína. A exclusão de Becn2 protege os camundongos contra comportamentos de locomoção e recompensa estimulados pela cocaína, bem como o acúmulo e sinalização de dopamina induzidas por cocaína, aumentando os receptores de dopamina presináptica 2 (D2R) em neurônios de dopamina. Becn2 regula o tráfico endolíssômico D2R, a degradação e os comportamentos induzidos pela cocaína através da interação com um adaptador ligado a D2R GASP1. A inativação do Becn2 por inibidores de autofagia a montante estabiliza o D2R pré-sináptico estriatal, reduz a liberação e sinalização da dopamina e previne a recompensa da cocaína em camundongos normais. Assim, a proteína autofagia Becn2 é essencial para a estimulação psicomotora da cocaína e recompensa através da regulação da neurotransmissão de dopamina, e direcionar Becn2 por inibidores de autofagia é uma estratégia potencial para prevenir comportamentos induzidos pela cocaína.