Astratto

Il fumo di sigaretta materno durante la gravidanza rimane una delle cause più comuni e prevenibili di restrizione della crescita fetale (FGR), una condizione in cui un feto non è in grado di raggiungere le sue dimensioni potenziali geneticamente determinate. Anche se le prove epidemiologiche collegano chiaramente il fumo di sigaretta materna con FGR, mancano informazioni sui meccanismi molecolari della FGR indotta dal fumo di sigaretta. Qui, abbiamo eseguito la profilazione trascrizionale delle placente ottenute da madri fumatrici che hanno partorito neonati con crescita limitata e identificato la proteina 1 secreta correlata al brisso (sFRP1), un antagonista extracellulare della segnalazione endogena WNT, come molecola candidata. I livelli di mRNA e proteina sFRP1 erano marcatamente sovraregolati (~ 10 volte) nelle placente delle madri fumatrici rispetto a quelle delle non fumatrici. Nei topi gravidi, la sovraespressione mediata da adenovirus di sFRP1 ha portato a FGR, aumento della cariorrexis nella zona giunzionale e diminuzione della proliferazione dei trofoblasti labirintici. Coerentemente con la nostra ipotesi che la segnalazione WNT placentare è soppressa nei fumatori materni, abbiamo scoperto che l'esposizione agli analoghi del monossido di carbonio ha portato a una ridotta segnalazione WNT, ad un aumento dell'espressione di mRNA SFRP1 e a una diminuzione della proliferazione cellulare in una linea cellulare di trofoblasti. Inoltre, la somministrazione di analoghi del monossido di carbonio a topi gravidi nella tarda gestazione ha portato a FGR. In sintesi, i nostri risultati indicano che l'aumentata espressione placentare di sFRP1 osservata nei fumatori altera la crescita fetale inibendo la segnalazione WNT e la proliferazione del trofoblasto.