Astratto

L'abuso di droga è un problema di salute pubblica di primo piano. La cocaina è una droga ampiamente abusata in tutto il mondo che produce vari comportamenti legati alla ricompensa. I meccanismi che sono alla base dei disturbi indotti dalla cocaina sono irrisolti e mancano trattamenti efficaci. Qui, abbiamo scoperto che una proteina correlata all'autofagia Becn2 è un regolatore precedentemente non identificato dei comportamenti di ricompensa della cocaina. La delezione di Becn2 protegge i topi dalla locomozione stimolata dalla cocaina e dai comportamenti di ricompensa, nonché dall'accumulo e dalla segnalazione della dopamina indotti dalla cocaina, aumentando gli autorecettori presinaptici del recettore 2 della dopamina (D2R) nei neuroni della dopamina.  Becn2 regola il traffico endolisosomiale D2R, la degradazione e i comportamenti indotti dalla cocaina interagendo con un adattatore legato a D2R GASP1. L'inattivazione di Becn2 da parte degli inibitori dell'autofagia a monte stabilizza il D2R presinaptico striatale, riduce il rilascio e la segnalazione della dopamina e previene la ricompensa della cocaina nei topi normali. Pertanto, la proteina autofagica Becn2 è essenziale per la stimolazione psicomotoria della cocaina e la ricompensa attraverso la regolazione della neurotrasmissione della dopamina, e il targeting di Becn2 da parte degli inibitori dell'autofagia è una potenziale strategia per prevenire comportamenti indotti dalla cocaina.