L'alcol e la nicotina sono due delle droghe più frequentemente abusate, con la loro comorbilità ben descritta. Dati precedenti mostrano che l'esposizione cronica alla nicotina sovraregola i recettori nicotinici dell'acetilcolina ad alta affinità (nAChRs) in diverse aree del cervello. Gli effetti dell'etanolo su specifici sottotipi di nAChR cerebrale all'interno della via dopaminergica mesolimbica (DA) possono essere un elemento chiave nella comorbilità di etanolo e nicotina. Tuttavia, non è noto come l'alcol influenzi l'abbondanza di queste proteine recettoriali.

Nel presente studio, abbiamo misurato l'effetto dell'etanolo acuto su livelli di subunità nAChR α4 nella corteccia prefrontale (PFC), nel nucleo accumbens (NAc), nell'area tegmentale ventrale (VTA) e nell'amigdala (Amg) mediante analisi western blot utilizzando una linea di topo knock-in, generata con una subunità α4 nAChR normalmente funzionante marcata con proteina fluorescente gialla (YFP). Abbiamo osservato un robusto aumento dei livelli di subunità α4-YFP nel NAc e nell'Amg dopo l'etanolo acuto, senza cambiamenti nel PFC e nel VTA.

Per indagare ulteriormente se questa upregulation è stata mediata da un aumento della trascrizione locale dell'mRNA, abbiamo quantificato i livelli di mRNA del gene Chrna4 usando la qRT-PCR. Non abbiamo trovato alcun effetto dell'etanolo sull'espressione dell'mRNA α4, suggerendo che l'upregulation della proteina α4 si verifica piuttosto post-traduzionalmente. Il conteggio quantitativo della puncta immunoreattiva YFP ha inoltre rivelato che la proteina α4-YFP è sovraregolata nei bouton presinaptici degli assoni dopaminergici che si proiettano verso il guscio e le regioni centrali del NAc, nonché verso l'amigdala basolaterale (BLA), ma non verso l'Amg centrale o laterale. Insieme, i nostri risultati dimostrano che una singola esposizione all'etanolo abbuffato sovraregola il livello di α4 sinaptico∗ nAChR negli input dopaminergici al NAc e al BLA. Questa sovraregolazione potrebbe essere collegata alla disregolazione funzionale della segnalazione dopaminergica osservata durante lo sviluppo della dipendenza da alcol.