Psychedelics mempromosikan plastisitas dengan langsung mengikat reseptor BDNF TrkB

Abstrak

Psychedelics menghasilkan efek antidepresan yang cepat dan persisten dan menginduksi neuroplastisitas yang menyerupai efek antidepresan yang disetujui secara klinis. Kami baru-baru ini melaporkan bahwa antidepresan yang beragam secara farmakologis, termasuk fluoxetine dan ketamin, bertindak dengan mengikat TrkB, reseptor untuk BDNF. Di sini kami menunjukkan bahwa lysergic acid diethylamide (LSD) dan psilocin secara langsung mengikat TrkB dengan afinitas 1.000 kali lipat lebih tinggi daripada antidepresan lainnya, dan bahwa psikedelik dan antidepresan mengikat situs yang berbeda tetapi sebagian tumpang tindih dalam domain transmembran dimer TrkB. Efek psikedelik pada pensinyalan neurotropik, plastisitas dan perilaku seperti antidepresan pada tikus bergantung pada pengikatan TrkB dan promosi pensinyalan BDNF endogen tetapi tidak tergantung pada aktivasi reseptor serotonin 2A (5-HT2A), sedangkan kedutan kepala yang diinduksi LSD tergantung pada 5-HT2A dan independen dari pengikatan TrkB. Data kami mengkonfirmasi TrkB sebagai target utama umum untuk antidepresan dan menunjukkan bahwa modulator alosterik positif TrkB afinitas tinggi yang tidak memiliki aktivitas 5-HT2A dapat mempertahankan potensi antidepresan psikedelik tanpa efek halusinogen.