Sistem endocannabinoid tersebar luas di seluruh sistem saraf pusat dan reseptor tipe 1 (CB1) memainkan peran penting dalam mencegah neurotoksisitas yang disebabkan oleh aktivasi reseptor glutamat N-metil-D-aspartat (NMDARs). Memang, itu adalah aktivitas NMDAR sendiri yang memberikan tuntutan pada cannabinoid endogen untuk mengendalikan arus kalsium mereka. Oleh karena itu, peran fisiologis dari sistem ini adalah untuk mempertahankan aktivitas NMDAR dalam batas aman, sehingga melindungi sel-sel saraf dari eksitotoksisitas. Dengan demikian, cannabinoids mungkin dapat mengontrol disfungsi saraf terkait overaktivasi NMDAR; Namun, hambatan utama untuk pemanfaatan terapeutik senyawa ini adalah efek psikotropika dan pengaruh negatif pada kinerja kognitif. Studi pada manusia telah menunjukkan bahwa penyalahgunaan ganja yang dihisap dapat meningkatkan psikosis dan bahkan secara tidak langsung memicu gejala skizofrenia, meskipun yang terakhir tampaknya memerlukan kerentanan sebelumnya pada individu. Ada kemungkinan bahwa cannabinoids memprovokasi psikosis / skizofrenia yang mencerminkan mekanisme umum untuk neuroprotection: pengurangan aktivitas NMDAR. Cannabinoids diusulkan untuk menghasilkan efek seperti itu dengan mengurangi pelepasan glutamat pra-sinaptik atau mengganggu jalur pensinyalan NMDAR pasca-sinaptik. Kemanjuran kontrol tersebut membutuhkan sistem endocannabinoid untuk menerapkan pengaruh negatifnya dengan cara yang sebanding dengan kekuatan pensinyalan NMDAR. Dengan demikian, cannabinoid yang bertindak pada waktu yang salah atau memberikan pengaruh yang tidak tepat pada reseptor mereka dapat menyebabkan hipofungsi NMDAR. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menarik perhatian pembaca ke asosiasi CB1-NMDAR fungsional dan fisik yang baru dijelaskan, yang dapat menjelaskan skenario yang diperlukan untuk kontrol aktivitas NMDAR yang cepat dan manjur. Apakah perubahan dalam mekanisme ini dapat meningkatkan hipofungsi NMDAR yang menyebabkan kerentanan terhadap skizofrenia akan diuraikan.