Abstrak

Target molekuler baru diperlukan untuk mengembangkan obat baru untuk pengobatan kecanduan kokain. Di sini kami menyelidiki peran reseptor glukagon-like peptide-1 (GLP-1) dalam pemulihan perilaku mencari kokain, model hewan kambuh. Kami menunjukkan bahwa pemberian perifer dari dosis agonis reseptor GLP-1 exendin-4 secara dependen mengurangi pencarian kokain pada tikus pada dosis yang tidak mempengaruhi asupan makanan ad libitum, pola makan atau berat badan. Kami juga menunjukkan bahwa exendin-4 sistemik menembus otak di mana ia mengikat reseptor secara putatif pada neuron dan astrosit di area tegmental ventral (VTA). Efek exendin-4 sistemik pada pemulihan kokain dilemahkan pada tikus yang dipragas dengan infus intra-VTA dari eksendin antagonis reseptor GLP-1 - (9-39), menunjukkan bahwa efek supresif dari exendin-4 sistemik pada pencarian kokain sebagian disebabkan oleh aktivasi reseptor GLP-1 di VTA. Konsisten dengan efek ini, infus exendin-4 langsung ke VTA mengurangi pencarian kokain. Akhirnya, kepunahan setelah pemberian kokain dikaitkan dengan penurunan ekspresi mRNA preproglucagon di batang otak kaudal. Dengan demikian, penelitian kami menunjukkan peran baru untuk reseptor GLP-1 dalam pemulihan perilaku mencari kokain dan mengidentifikasi dosis yang relevan secara perilaku dari agonis reseptor GLP-1 yang secara selektif mengurangi pencarian kokain dan tidak menghasilkan efek samping.