Les psychédéliques favorisent la plasticité en se liant directement au récepteur BDNF TrkB

Abstrait

Les psychédéliques produisent des effets antidépresseurs rapides et persistants et induisent une neuroplasticité ressemblant aux effets des antidépresseurs cliniquement approuvés. Nous avons récemment rapporté que des antidépresseurs pharmacologiquement diversifiés, y compris la fluoxétine et la kétamine, agissent en se liant au TrkB, le récepteur du BDNF. Nous montrons ici que le diéthylamide de l’acide lysergique (LSD) et la psilocine se lient directement au TrkB avec des affinités 1 000 fois supérieures à celles des autres antidépresseurs, et que les psychédéliques et les antidépresseurs se lient à des sites distincts mais qui se chevauchent partiellement dans le domaine transmembranaire des dimères TrkB. Les effets des psychédéliques sur la signalisation neurotrophique, la plasticité et le comportement antidépresseur chez la souris dépendent de la liaison TrkB et de la promotion de la signalisation BDNF endogène, mais sont indépendants de l’activation du récepteur de la sérotonine 2A (5-HT2A), tandis que les contractions de la tête induites par le LSD dépendent de la 5-HT2A et sont indépendantes de la liaison TrkB. Nos données confirment que TrkB est une cible principale commune pour les antidépresseurs et suggèrent que les modulateurs allostériques positifs TrkB de haute affinité dépourvus d’activité 5-HT2A peuvent conserver le potentiel antidépresseur des psychédéliques sans effets hallucinogènes.