Abstrait

Justification

L’alcoolisme est une maladie récurrente chronique primaire de la récompense cérébrale, de la motivation, de la mémoire et des circuits connexes. Elle se caractérise par la consommation continue d’alcool d’une personne malgré les conséquences négatives liées à la consommation d’alcool, ce qui est illustré par la consommation d’alcool entraînant une déficience ou une détresse cliniquement significative. La consommation chronique d’alcool augmente l’expression de molécules de signalisation immunitaire innées (ISM) dans le cerveau qui modifient les processus cognitifs et favorisent la consommation d’alcool.

Objectifs

Le démantèlement des mécanismes d’induction des gènes neuroimmuns induits par l’alcool est compliqué par des boucles positives de plusieurs cytokines et d’autres molécules de signalisation qui convergent vers le facteur nucléaire kappa-light-chain-enhancer des cellules B activées et la protéine activatrice-1 conduisant à l’induction de molécules de signalisation neuroimmunes supplémentaires qui amplifient et élargissent l’expression des ISM.

Résultats

Des études de notre laboratoire utilisant la réaction en chaîne par polymérase à transcription inverse (RT-PCR) pour évaluer l’ARNm, l’immunohistochimie et l’analyse par transfert de Western pour évaluer l’expression des protéines, et d’autres suggèrent que l’éthanol augmente l’expression des gènes neuroimmuns et des protéines du cerveau par deux mécanismes distincts impliquant (1) l’induction systémique de molécules immunitaires innées qui sont transportées du sang au cerveau et (2) la libération directe de la boîte de groupe 1 à haute mobilité (HMGB1) des neurones dans le cerveau. Libération de signaux HMGB1 à travers plusieurs récepteurs, en particulier le récepteur de type Toll (TLR) 4, qui potentialisent les réponses des récepteurs des cytokines conduisant à un état hyperexcitable qui perturbe les réseaux neuronaux et augmente la mort neuronale excitotoxique. L’activation du gène immunitaire inné dans le cerveau est persistante, ce qui correspond à la maladie chronique récurrente qu’est l’alcoolisme. L’expression de HMGB1, TLR et d’autres ISM est multipliée par plusieurs dans le cortex frontal orbital humain, et l’expression de ces molécules est fortement corrélée les unes aux autres, ainsi qu’à la consommation d’alcool au cours de la vie et à l’âge d’apparition de la consommation d’alcool.

Conclusions

La nature persistante et cumulative de l’alcool sur l’induction du gène HMGB1 et TLR soutient leur implication dans les changements à long terme induits par l’alcool dans la fonction cérébrale et la neurodégénérescence.