Abstrait

La cocaïne exerce ses effets stimulants comportementaux en facilitant les actions synaptiques des neurotransmetteurs tels que la dopamine et la sérotonine. Il est également neurotoxique et largement cytotoxique, conduisant à des décès par surdose. Nous démontrons que les actions cytotoxiques de la cocaïne reflètent l’amélioration sélective de l’autophagie, un processus qui dégrade physiologiquement les métabolites et les organites cellulaires, et que l’autophagie incontrôlée peut également conduire à la mort cellulaire. Dans les cultures du cerveau, la cocaïne augmente considérablement les niveaux de LC3-II et épuise p62, deux actions caractéristiques de l’autophagie. En revanche, la cocaïne ne parvient pas à stimuler les processus de mort cellulaire reflétant les parthanatos, surveillés par le clivage de poly (ADP ribose)polymerase-1 (PARP-1), ou nécroptose, évalué par les niveaux de lignée mixte phosphorylée kinase protéine de domaine-like. L’inhibition pharmacologique de l’autophagie protège des neurones contre la mort cellulaire cocaïne-induite. D’autre part, l’inhibition des parthanatos, de la nécroptose ou de l’apoptose n’a pas changé la cytotoxicité de cocaïne. L’épuisement d’ATG5 ou de beclin-1, médiateurs principaux de l’autophagie, empêche la mort cellulaire cocaïne-induite. En revanche, l’épuisement de caspase-3, dont le clivage reflète l’apoptose, ne modifie pas la cytotoxicité de cocaïne, et la cocaïne ne modifie pas le clivage caspase-3. De plus, l’épuisement de PARP-1 ou RIPK1, médiateurs clés du parthanatos et de la nécroptose, respectivement, n’a pas empêché la mort cellulaire induite par la cocaïne. Les actions autophagiques de la cocaïne sont médiées par la voie de signalisation de déhydrogénase d’oxyde-glycéraldéhyde-3-phosphate nitrique- 3-phosphate. Ainsi, l’autophagie associée à la cocaïne est abolie en appauvrissant GAPDH par l’intermédiaire de shRNA ; par le médicament CGP3466B, qui empêche la nitrosylation GAPDH; et en mutant cysteine-150 de GAPDH, son emplacement de nitrosylation. Les traitements qui influencent sélectivement l’autophagie associée à la cocaïne peuvent procurer un avantage thérapeutique.