Resumen

3′ extensa splicing alternativo del gen del receptor opioide mu OPRM1 crea múltiples variantes de empalme C-terminal. Sin embargo, su relevancia conductual sigue siendo desconocido. El presente estudio generó 3 modelos de ratón mutante con termini C truncada en las cepas de ratón diferente 2, C57BL/6J (B6) y 129/SvEv (129). Un ratón truncado todos termini C aguas abajo del Oprm1 exón 3 (ratones mE3M), mientras que las otras dos selectivamente truncada terminal C colas codificado por el exón 4 (ratones mE4M) o exón 7 (ratones mE7M). Los estudios de estos ratones revelaron papeles divergentes de la termini C comportamientos inducidos por la morfina, resaltando la importancia de las variantes C-terminal en acciones complejas de la morfina. En ratones mE7M-B6, el truncamiento de exón 7 – asociados disminuye la tolerancia de la morfina y la recompensa sin alterar la dependencia física, mientras que el truncamiento de exón 4 – asociados en ratones mE4M-B6 facilita la tolerancia de la morfina y reduce la dependencia de morfina sin afectando a la recompensa de la morfina. mE7M-B6 ratones mutantes perdida la desensibilización del receptor inducida por la morfina en el tallo cerebral y el hipotálamo, consistente con la implicación del exón 7 en tolerancia a la morfina. En estudios basados en celular, variantes de exón 7 – asociado cambió de puesto el sesgo de varios opioides mu hacia β-arrestin 2 sobre activación de proteína G en comparación con la variante exón 4 – asociados, lo que sugiere una interacción del exón 7 – asociado C-terminal colas con β-arrestin 2 en la desensibilización inducida por la morfina y la tolerancia. Juntos, los efectos diferenciales de truncamiento de la terminal C ilustran la importancia farmacológica de OPRM1 3′, por splicing alternativo.