Puntos clave

Pregunta: ¿Existe una asociación biológica entre el gen receptor de dopamina D2 (DRD2) y el trastorno por consumo de alcohol?

Hallazgos: Este metaanálisis de 62 estudios, incluidos 16 294 participantes, encontró que la asociación entre DRD2 y alcohol y heterogeneidad entre estudios está asociada con frecuencias de alelo espuriamente bajas en estudios positivos en lugar de con cualquier capacidad del locus vinculado para conducir la transcripción.

Significado: Estas observaciones sobre los factores detrás de la asociación entre el trastorno por consumo de alcohol y la DRD2 y las tácticas para identificar esos factores pueden ser relevantes para otros hallazgos que son muy significativos en metaanálisis pero biológicamente sin sentido y que pueden estar asociados con la investigación y la atención clínica.

Abstracto

Importancia: La asociación entre el gen receptor de dopamina D2 (DRD2) locus Taq1A (rs1800497) y el trastorno por consumo de alcohol (AUD) es duradera, pero el tema de la controversia de larga data; el metaanálisis de los estudios a lo largo de 3 décadas muestra una asociación entre rs1800497 y AUD, pero los análisis de todo el genoma no han detectado ningún papel para rs1800497 en cualquier fenotipo. No ha surgido ninguna prueba de que rs1800497, que se encuentra en ANKK1, perturba la expresión o función de DRD2.

Objetivo: Para resolver contradicciones en estudios anteriores identificando a los confundistas ocultos y diciendo los efectos funcionales de rs1800497 y otros loci en la región DRD2.

Fuentes de datos: Se buscaron en las bases de datos PubMed (882 estudios), Embase (1056 estudios) y Web of Science (501 estudios) hasta agosto de 2018. Tres poblaciones clínicas —participantes finlandeses, nativos americanos y afroamericanos— fueron genotipadas para 208 a 277 polimorfismos informativos de un solo nucleótido (SNP) en toda la región de DRD2 para probar las asociaciones de SNP en esta región con AUD.

Selección del estudio: Los estudios elegibles tuvieron un diagnóstico de AUD realizado por criterios aceptados, métodos de genotipado fiables, datos de genotipos suficientes para calcular las relaciones de probabilidades y cIS del 95%, y disponibilidad de frecuencias de alelos de control o frecuencias de genotipo.

Extracción y Síntesis de Datos: Después del metaanálisis de 62 estudios, se realizó la metaregresión para detectar la heterogeneidad entre estudios y explorar los efectos de los moderadores, incluidas las desviaciones de los casos y los controles de las frecuencias de alelos en grandes bases de datos de población (ExAC y 1000 Genomas). La vinculación con la AUD y el efecto sobre la expresión génica de rs1800497 se evaluaron en el contexto de otros SNP en la región DRD2. El análisis de datos se realizó de agosto de 2018 a marzo de 2019. Este estudio sigue las directrices de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis de informes.

Principales resultados y medidas: Los efectos de rs1800497 y otros SNP en la región DRD2 en la expresión génica se midieron en muestras cerebrales postmortem humanas a través de la expresión alélica diferencial y se evaluaron en otros tejidos a través de datos cuantitativos de locus de expresión disponibles públicamente.

Resultados: Se analizaron un total de 62 estudios de DRD2 y AUD con 16 294 participantes. El SNP rs1800497 se asoció con AUD (relación de probabilidades, 1,23; IC del 95%, 1,14-1,31; P < .001). Sin embargo, la asociación fue atribuible a frecuencias de aleelo espuriamente bajas en los controles en estudios positivos, que también representaron alguna heterogeneidad entre estudios(I2 a 43%; IC del 95%, 23%-58%; Q61 a 107.20). La expresión alélica diferencial del cerebro postmortem humano y el análisis de loci cuantitativos de la expresión en los datos públicos revelaron que un locus o loci que actúa cis perturb el nivel de transcripción DRD2; sin embargo, rs1800497 no y no está en fuerte desequilibrio con tal locus. En toda la región de DRD2, otros SNP están más fuertemente asociados con AUD que rs1800497, aunque ningún DRD2 SNP se asoció significativamente en estas 3 muestras clínicas.

Conclusiones y relevancia: En este metaanálisis, se reevaluó la asociación significativa de DRD2 con AUD. La asociación DRD2 fue atribuible a frecuencias de aleelo de control anómalamente bajas, no a la función, en estudios positivos. Para los estudios genéticos, la replicación estadística no es verificación.