Resumen

Cocaína ejerce sus efectos estimulantes comportamiento facilitando acciones sinápticas de los neurotransmisores como la dopamina y la serotonina. También es neurotóxica y citotóxica ampliamente, conduciendo a las muertes de la sobredosis. Demostramos que las acciones citotóxicas de cocaína reflejan mejora selectiva de la autofagia, un proceso que fisiológicamente se degrada metabolitos y organelos celulares, y la autofagia no controlada también puede conducir a la muerte celular. En cultivos de cerebro, cocaína marcado aumenta los niveles de LC3-II y agota p62, ambas acciones característicos de la autofagia. Por el contrario, la cocaína no estimular procesos de muerte celular que refleja parthanatos, supervisado por el escote de la poly(ADP ribose) polimerasa-1 (PARP-1), o la necroptosis, evaluados por niveles de linaje mixto fosforilada kinase dominio-como la proteína. Inhibición farmacológica de la autofagia protege las neuronas contra la muerte celular inducida por la cocaína. Por otra parte, inhibición de la apoptosis, parthanatos y necroptosis no cambió citotoxicidad de cocaína. Agotamiento de ATG5 o beclin-1, principales mediadores de la autofagia, impide la muerte celular inducida por la cocaína. Por el contrario, agotamiento de caspasa-3, cuyo escote refleja apoptosis, no alterar la citotoxicidad de cocaína y cocaína no altera la hendidura caspase-3. Por otra parte, que agotan el PARP-1 o RIPK1, mediadores claves de parthanatos y necroptosis, respectivamente, no impidió la muerte celular inducida por la cocaína. Acciones autophagic de cocaína son mediadas por la óxido nítrico-gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa vía de señalización. Por lo tanto, autofagia cocaína-asociado se suprime por agotamiento de GAPDH via shRNA; por la droga CGP3466B, que previene la nitrosilación GAPDH; y mutando cisteína-150 de GAPDH, su sitio de nitrosilación. Tratamientos que influyen selectivamente cocaína-asociado autofagia pueden permitirse el lujo de beneficio terapéutico.