Βασικά σημεία

Ερώτηση: Υπάρχει βιολογική συσχέτιση μεταξύ του γονιδίου των υποδοχέων ντοπαμίνης D2 (DRD2) και της διαταραχής χρήσης αλκοόλ;

Ευρήματα:  Αυτή η μετα-ανάλυση 62 μελετών, συμπεριλαμβανομένων 16 294 συμμετεχόντων, διαπίστωσε ότι η συσχέτιση μεταξύ DRD2 και αλκοόλ και ετερογένεια μεταξύ των μελετών σχετίζεται με ψευδώς χαμηλές συχνότητες αλληλομόρφων σε θετικές μελέτες και όχι με οποιαδήποτε ικανότητα του συνδεδεμένου τόπου να οδηγήσει τη μεταγραφή.

Σημασία: Αυτές οι παρατηρήσεις σχετικά με τους παράγοντες πίσω από τη συσχέτιση μεταξύ της διαταραχής χρήσης αλκοόλ και του DRD2 και τις τακτικές για τον εντοπισμό αυτών των παραγόντων μπορεί να σχετίζονται με άλλα ευρήματα που είναι πολύ σημαντικά στις μετα-αναλύσεις αλλά βιολογικά χωρίς νόημα και που μπορεί να σχετίζονται με την έρευνα και την κλινική φροντίδα.

Αφηρημένος

Σημασία: Η συσχέτιση μεταξύ του γονιδίου υποδοχέα ντοπαμίνης D2 (DRD2) Taq1A locus (rs1800497) και της διαταραχής χρήσης αλκοόλ (AUD) είναι διαρκής, αλλά το θέμα μακροχρόνιας διαμάχης. Η μετα-ανάλυση μελετών σε 3 δεκαετίες δείχνει μια συσχέτιση μεταξύ του rs1800497 και του AUD, αλλά οι αναλύσεις σε όλο το γονιδίωμα δεν έχουν εντοπίσει κανένα ρόλο για το rs1800497 σε κανένα φαινότυπο. Δεν έχουν προκύψει στοιχεία ότι το rs1800497, το οποίο βρίσκεται στο ANKK1, διαταράσσει την έκφραση ή τη λειτουργία του DRD2.

Στόχος: Επίλυση αντιφάσεων σε προηγούμενες μελέτες με τον εντοπισμό κρυφών συγχυτικών παραγόντων και τη δοκιμή λειτουργικών επιδράσεων του rs1800497 και άλλων τόπων στην περιοχή DRD2 .

Πηγές δεδομένων: Οι βάσεις δεδομένων PubMed (882 μελέτες), Embase (1056 μελέτες) και Web of Science (501 μελέτες) αναζητήθηκαν έως τον Αύγουστο του 2018. Τρεις κλινικοί πληθυσμοί - Φινλανδοί, ιθαγενείς Αμερικανοί και Αφροαμερικανοί συμμετέχοντες - γονότυπησαν για 208 έως 277 ενημερωτικούς μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς (SNPs) σε όλη την περιοχή DRD2 για να δοκιμάσουν τις συσχετίσεις των SNPs σε αυτήν την περιοχή με AUD.

Επιλογή μελέτης: Οι επιλέξιμες μελέτες είχαν διάγνωση AUD που έγινε με αποδεκτά κριτήρια, αξιόπιστες μεθόδους γονότυπου, επαρκή δεδομένα γονότυπου για τον υπολογισμό των αναλογιών πιθανοτήτων και 95% CIs και διαθεσιμότητα συχνοτήτων αλληλόμορφων ελέγχου ή συχνοτήτων γονότυπου.

Εξαγωγή και σύνθεση δεδομένων: Μετά από μετα-ανάλυση 62 μελετών, πραγματοποιήθηκε μετα-παλινδρόμηση για την ανίχνευση της ετερογένειας μεταξύ των μελετών και για τη διερεύνηση των επιδράσεων των επιβραδυντών, συμπεριλαμβανομένων αποκλίσεων περιπτώσεων και ελέγχων από συχνότητες αλληλομόρφων σε μεγάλες βάσεις δεδομένων πληθυσμού (ExAC και 1000 Genomes). Η σύνδεση με την AUD και η επίδραση στη γονιδιακή έκφραση του rs1800497 αξιολογήθηκαν στο πλαίσιο άλλων SNP στην περιοχή DRD2 . Η ανάλυση δεδομένων πραγματοποιήθηκε από τον Αύγουστο του 2018 έως τον Μάρτιο του 2019. Αυτή η μελέτη ακολουθεί την κατευθυντήρια γραμμή αναφοράς προτιμώμενων στοιχείων αναφοράς για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις.

Κύρια αποτελέσματα και μέτρα: Οι επιδράσεις του rs1800497 και άλλων SNP στην περιοχή DRD2 στην έκφραση γονιδίων μετρήθηκαν σε ανθρώπινα δείγματα μεταθανάτιου εγκεφάλου μέσω διαφορικής αλλελικής έκφρασης και αξιολογήθηκαν σε άλλους ιστούς μέσω δημόσια διαθέσιμων ποσοτικών δεδομένων τόπου έκφρασης.

Αποτελέσματα: Συνολικά μετα-αναλύθηκαν 62 μελέτες DRD2 και AUD με 16 294 συμμετέχοντες. Το rs1800497 SNP συσχετίστηκε με AUD (λόγος πιθανοτήτων, 1,23, 95% CI, 1,14-1,31, P < .001). Ωστόσο, η συσχέτιση αποδόθηκε σε ψευδώς χαμηλές συχνότητες αλληλομόρφων σε μάρτυρες σε θετικές μελέτες, οι οποίες αντιπροσώπευαν επίσης κάποια ετερογένεια μεταξύ των μελετών (I2 = 43%, 95% CI, 23%-58%, Q61 = 107,20). Η διαφορική αλλελική έκφραση του ανθρώπινου μεταθανάτιου εγκεφάλου και η ανάλυση των ποσοτικών τόπων έκφρασης σε δημόσια δεδομένα αποκάλυψαν ότι ένας τόπος ή τόπος cis διαταράσσει το επίπεδο μεταγραφής DRD2 . Ωστόσο, το rs1800497 δεν είναι και δεν βρίσκεται σε ισχυρή ανισορροπία με έναν τέτοιο τόπο. Σε όλη την περιοχή DRD2 , άλλα SNP συνδέονται πιο έντονα με AUD από ό, τι rs1800497, αν και κανένα DRD2 SNP δεν συσχετίστηκε σημαντικά σε αυτά τα 3 κλινικά δείγματα.

Συμπεράσματα και συνάφεια: Σε αυτή τη μετα-ανάλυση, επαναξιολογήθηκε η σημαντική συσχέτιση του DRD2 με το AUD. Η συσχέτιση DRD2 αποδόθηκε σε ανώμαλα χαμηλές συχνότητες αλληλομόρφων ελέγχου, όχι λειτουργικότητα, σε θετικές μελέτες. Για τις γενετικές μελέτες, η στατιστική αντιγραφή δεν είναι επαλήθευση.