دليل جديد في الفئران على أن الكوكايين يجعل خلايا الدماغ تفكك نفسها

من خلال العمل مع الفئران ، ساهم الباحثون في جامعة جونز هوبكنز بأدلة جديدة مهمة لدعم فكرة أن الجرعات العالية من الكوكايين تقتل خلايا الدماغ عن طريق تحفيز الالتهام الذاتي المفرط النشاط ، وهي عملية تهضم فيها الخلايا حرفيا دواخلها. علاوة على ذلك ، تجلب نتائجهم معهم ترياقا محتملا ، وهو مركب تجريبي يطلق عليه اسم CGP3466B.

 تم نشر ملخص للدراسة ، التي وجدت أيضا علامات الالتهام الذاتي في خلايا دماغ الفئران التي تلقت أمهاتها الكوكايين أثناء الحمل ، في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم.

"لقد أجرينا" تشريح الجثث "لمعرفة كيف تموت الخلايا من جرعات عالية من الكوكايين" ، كما يقول سولومون سنايدر ، دكتوراه في الطب ، أستاذ علم الأعصاب في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز. "أعطتنا هذه المعلومات نظرة ثاقبة فورية حول كيفية استخدام مركب معروف للتدخل في تلك العملية ومنع الضرر."

بعد اكتشاف في عام 1990 أن خلايا الدماغ تستخدم غاز أكسيد النيتريك للتواصل ، أمضى سنايدر وفريقه البحثي عقودا في دراسة تأثيره. في عام 2013 ، وجد الفريق أن أكسيد النيتريك متورط في موت الخلايا الناجم عن الكوكايين من خلال تفاعلاته مع GAPDH ، وهو إنزيم ، لكنهم لم يتعلموا مدى دقة موت الخلايا.

لمعرفة ذلك ، فحص فريق البحث الخلايا العصبية من أدمغة الفئران بحثا عن أدلة. يقول سنايدر إن الخلايا، مثل بأكملها، يمكن أن تموت من درجات الحرارة القصوى والسموم والصدمات الجسدية، ولكن يمكنها أيضا "الانتحار" بثلاث طرق مبرمجة كيميائيا ويتم التحكم فيها بواسطة بروتينات مختلفة.

إحدى هذه الطرق هي الالتهام الذاتي ، وهي "عملية تنظيف" خلوية طبيعية تشتد الحاجة إليها والتي تخلص الخلايا من الحطام الذي يتراكم في فجوات محاطة بالغشاء ، أو "أكياس" داخل الخلية. تندمج هذه الأكياس مع أكياس أخرى ، ليزوزومات غنية بالإنزيم ، مملوءة بالأحماض التي تحلل محتويات الفجوات. فقط عندما تتسارع هذه العملية وتخرج عن نطاق السيطرة ، فإنها تسبب موت الخلايا ، كما يوضح سنايدر.

من خلال قياس التغيرات في مستويات البروتينات التي تتحكم في كل برنامج موت خلوي ومن خلال مراقبة التغيرات الجسدية للخلايا ، رأى الفريق بوضوح أن الكوكايين يسبب موت الخلايا العصبية من خلال الالتهام الذاتي الخارج عن السيطرة. وأكد ذلك النتائج السابقة من مجموعتين أخريين وجدتا الالتهام الذاتي الناجم عن الكوكايين في الخلايا النجمية والدبقية الصغيرة ، وهي خلايا دعم الخلايا العصبية.

"الخلية تشبه الأسرة التي تولد القمامة باستمرار" ، كما يقول براسون جوها ، دكتوراه ، زميل ما بعد الدكتوراه في جونز هوبكنز والمؤلف الرئيسي للورقة. "الالتهام الذاتي هو مدبرة المنزل التي تخرج القمامة - عادة ما يكون شيئا جيدا. لكن الكوكايين يجعل مدبرة المنزل تتخلص من أشياء مهمة حقا ، مثل الميتوكوندريا ، التي تنتج الطاقة للخلية ".

نظرا لأن الفريق كان يعرف بالفعل أن أكسيد النيتريك و GAPDH متورطان في العملية ، فقد اختبروا قدرة CGP3466B المركب ، المعروف بتعطيل تفاعلات أكسيد النيتريك / GAPDH ، على وقف الالتهام الذاتي الناجم عن الكوكايين. كما اختبروا مواد كيميائية أخرى معروفة بمنع الشكلين الآخرين من الانتحار الخلوي ، ولكن فقط CGP3466B الخلايا العصبية للفأر في الدماغ من الموت بواسطة الكوكايين.

ووفقا لبحث سابق أجراه نفس الفريق، كان CGP3466B أيضا قادرا على إنقاذ خلايا دماغ الفئران الحية من الآثار المميتة للكوكايين، لكنهم لم يربطوا الظاهرة بالالتهام الذاتي. عندما أعطى العلماء الفئران مؤخرا جرعة واحدة من الكوكايين وبحثوا عن علامات الالتهام الذاتي في خلايا دماغهم ، اكتشفوا البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي والتغيرات في الفجوات في البالغين وفي صغار الفئران الذين تلقت أمهاتهم الكوكايين أثناء الحمل.

"بما أن الكوكايين يعمل حصريا على تعديل الالتهام الذاتي مقابل برامج موت الخلايا الأخرى ، فهناك فرصة أفضل لأن نتمكن من تطوير علاجات مستهدفة جديدة لقمع سميتها" ، كما يقول ماجد إم حراز ، دكتوراه ، باحث مشارك في جونز هوبكنز والمؤلف المشارك الرئيسي للورقة.

يقول سنايدر إن الفريق يأمل أن يؤدي عمله في النهاية إلى علاجات تحمي البالغين والرضع من الآثار المدمرة للكوكايين على الدماغ. نظرا لأن CGP3466B قد تم اختباره بالفعل في المرحلة الثانية من التجارب السريرية (دون جدوى) لعلاج مرض باركنسون والتصلب الجانبي الضموري ، فمن المعروف أنه آمن للبشر ، لكن الباحثين يحذرون من أن هناك حاجة إلى سنوات عديدة أخرى من الدراسات لإظهار ما إذا كان فعالا في منع تلف الكوكايين ، أولا في الفئران ، ثم في البشر. كما أنهم يريدون إنشاء واختبار مشتقات CGP3466B لمعرفة المزيد عن الالتهام الذاتي الناجم عن الكوكايين ومعرفة ما إذا كان الكوكايين يقتل أي خلايا خارج الدماغ.

وقد دعم هذا العمل بمنحة من المعهد الوطني المعني بإساءة استعمال المخدرات.